Konjenital adrenal hiperplazi(KAH), kortizol biosentezindeki enzimatik bir defekt sonucu, kortikotropin sekresyonunda artma ve adrenokortikal hiperplazi ile karekterize bir gurup otosomal resesif hastalıktır. . Olguların %95'i, 21-hidroksilaz eksikliği sonucu oluşur. En sık görülen otosomal resesif hastalıklardan biridir.Bu hastaların anne ve babaları hastalık genini taşımalarına karşın, sağlıklıdır. Klasik ve şiddetli tipleri yenidoğan veya erken çocukluk döneminde virilizasyon, adrenal yetmezlik ve tuz kaybı ile kendini gösterir.Erken tanı ve yerine koyma tedavisine başlanmazsa hastalar tuz kaybından kaybedilir. Tuz kaybı olmayan basit virilizasyon gösteren tipleri de vardır.Bunlar özellikle kızlarda virilizasyon (vajinal yapışıklık klitoris büyümesi , kıllanma, kemik yaşının ilerlemesi, boy uzaması gb) belirtilerle kendini gösterir.
Nonklasik 21-hidroksilaz eksikliği hastalığın hafif formudur. Geç puberte ve erken erişkin yaşlarda tanı konur. Daha nadir olarak 11-hidroksilaz ve 3β-Hidroksilaz eksikliğine bağlı da oluşabilir. Nonklasik KAH'nin klinik bulguları değişiktir ve her yaşta ortaya çıkabilir. Prematüre adrenarşlı (erken pubik kıllanma) çocuklarda değişik serilerde farklı olmak üzere %15-30 arasında sıklık bildirilmektedir. Hiperandrojenemi bulguları ve kadınlarda infertilite ve maskülinizasyonun önemli bir nedeni olarak ortaya çıkar. Nonklasik KAH taşıyıcı sıklığı etnik guruplara göre değişmekle birlikte 1/5-1/50 arasında bildirilmektedir. Şiddetli ve hafif formlarda aynı gen etkilenmiş olmasına rağmen genetik mutasyonlar hastalığın hafif formunda yalnızca 21-Hidroksilaz aktivitesini kısmen bozar. Nonklasik KAH’ de kompanse bir durum söz konusudur. Kortizol eksikliği yoktur, fakat hiperandrojenizm belirtileri özellikle geç çocukluk, adelosan veya erken 20 li yaşlarda ortaya çıkar.Şiddetli kistik akne(oral antibiotik ve retinoik asit tedavisine yanıt vermeyen), hirsutizm, erkek tipi saç dökülmesi, oligoamenore veya infertilite görülebilir. Özellikle hiperinsülinizmle birlikte olduğunda sıklıkla polikistik over sendromu (PCOS) ile sonuçlanır. Bu durum metabolik ve reprodüktif olarak komorbid bir durumdur. İnsülin rezistansı genetik ve/ veya konstitüsyonel olabilir. Obesite, durumu daha da ağırlaştıran bir faktördür. Nonklasik KAH'lı hastaların yaklaşık ¼'ünde PCOS ile birlikte, sendrom X ve onun uzun vadede sonuçları, ateroskleroz ve kardiovasküler hastalıklar ortaya çıkabilir. Teorik olarak nonklasik KAH'lı kadınlarda kronik anovulasyon ve sürekli estrojen etkisine maruz kalma sonucu reprodüktif sistemde kanser riskinin arttığı bildirilmesine karşın bu durum henüz gösterilememiştir, Prematüre adrenarşlı çocukların %5-10'unda nonklasik KAH saptanır. Nonklasik KAH'li erkek çocuklar çoğunlukla asemptomatiktir .Fakat erken puberte veya testiküler adrenal (rest) kalıntı doku ve adrenal adenom ve incidentaloma insidensi yüksektir.
Nonklasik KAH'lı hastalarda 24 saatlik 17-OH progesteron profilinde sirkadiyen ve pulsatil bir sekresyon örneği saptanmıştır. Sabahın erken saatlerinde alınan 17-OH progesteron düzeyleri yükselmiş olabilir.Sabah erken saatlerde çocuklarda 2.5 nmol/L(0.8ng/ml), adolesanlarda folliküler fazda 6nmol/L(3ng/L) altındaki değerler çoğu vakada nonklasik KAH tanısını dışlar. Fakat rastgele alınan örneklerde normal bulunabilir. Bu nedenle 60' lık kortikotropin testinde ,17-OH progesteron yanıtına bakılmalıdır. Nonklasik KAH da 30nmol/L-60 nmol/L(10-20 ng/ml) arasında cut-off düzeyleri bildirilmesine karşın 45.5nmol/L(15ng/ml’ nin) üzerindeki değerlerde nonklasik KAH tanısı konur. Heterozigot KAH taşıyıcılarda, kortikotropin stimülasyon testinde hafif yükselme saptanır(17-OH progesteron düzeyleri <30 nmo/L(2-10 ng/ml) ) ve bazen sağlıklı kişilerden elde edilen değerlerle çakışır. Heterozigot taşıyıcılarda hastalığın belirti ve semptomları yoktur. Nadir vakalarda kortikotropin stimülasyon testinde 17-OH progesteron düzeyleri 30.3nmol/L-45.5nmol/L(10-15ng/ml) arasında bulunabilmekte, bu gibi durumlarda heterozigot taşıyıcılar ile, homozigot 21-Hidroksilaz gen mutasyonu hafif olan hastaların ayırıcı tanısını yapmak için genetik analiz yapmak gerekir. Nadir görülen nonklasik 11β-hidroksilaz eksikliği vakalarında genellikle hipertansiyon yoktur ve nonklasik 21- hidroksilaz eksikliği belitileriyle , ACTH testinde, 17-OH progesteron artışı vardır. Nonklasik 3β-HSD eksikliğinde de 17-OH progesteron ve DHEA artışı görülür.
Ektopik adrenal kalıntı(rest) doku, bioşimik olarak adrenal korteksle identikaldir ve adrenal dokuya benzer fonksiyonu vardır. Fonksiyonu kortikotropin artırır, yüksek doz glukokortikoidlerle azalır.Konjenital adrenal hiperplazili ve devamlı virilizasyonu olan hastalarda adrenal kalıntı doku aktive olur. Embriyolojik olarak gonadlar ve adrenaller mezodermin urogenital kıvrımından oluşur. Bu nedenle en sık testisler içinde yer alır.
Ve testiküler adrenal kalıntı doku adını alır.Çeliac pleksus, ligamentler ve overler içinde de bulunabilir. Nonspesifik radyolojik bulgu olarak over büyüklüğü saptanan hastalarda biopsi ve patolojik inceleme ile nadiren ovariyen adrenal kalıntı(rest) doku tanısı konabilir. Testiküler adrenal kalıntı doku durumunda testiküler hassasiyet ve ağrı, oligospermi veya azospermi ve infertilite görülebilir. Klasik KAH tanısı olan 42 hastada yapılan testiküler ultrasonagrafide, %30'unda testiküler kitle saptanmış ve bunların sadece 2'sinde pozitif bulgu olarak palpe edilebilir kitle olduğu bildirilmiştir.Bu durumda testiküler ultrasonografi ile saptanan kitlelerin çoğunluğunun fizik muayenede saptanamadığı gösterilmiştir. Sadece ultrasonografide saptanabilen 5mm'den küçük kitlelerin klinik önemi bilinmiyor. Bu kitlelerin bilateral oluşu diğer testiküler tümörlerden ayırımında önemlidir. Çünkü testiküler tümörler çoğunlukla unilateraldir. Testiküler adrenal kalıntı dokunun tanı ve takibinde ultrasonografi ucuz yeterli ve kolay bir yöntem olarak tercih edilmelidir.
Nonklasik KAH ve klasik KAH taşıyıcılarında adrenal adenom veya incidentaloma insidansında artış bildirilmektedir. Bu hastaların adrenal glandlarının magnetic resonans görüntülemesinde sıklıkla nonsekretuvar adrenokortikal adenom saptanmaktadır. Bu hastaların 1/20 sinde 5 cm çapından daha büyük tümörler vardır. Kaba bir hesaplama ile tüm incidentaloma'lı hastaların önemli bir kısmı nonklasik KAH veya KAH taşıyıcılarıdır. Adrenal insidentalomalar çoğunlukla nonsekretuvar olmalarına rağmen subklinik hiperkortizolime ve buna bağlı kemik kaybına yol açabilirler..sonuç olarak nonklasik KAH’lı ve KAH taşıyıcı hastalar, adrenal kalıntı tümörler açısından izlenmelidir.
Prof. Dr. İffet Bircan
Kurum: Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağ. ve Hast. Anabilim Dalı,
Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı
** Web sitemizde yer alan yazılar bilgilendirme amaçlı olup; hekim tavsiyesi olarak algılanmamalıdır.
