Etyoloji
TK açısından en önemli risk faktörü baş-boyun bölgesine alınan radyasyondur. Daha önce baş-boyun bölgesine radyoterapi almış olan hastaların % 40-80’ inde 8-11 yıl sonra TK geliştiği saptanmıştır. Endemik guatr ve iyot eksikliği olan bölgelerde TK gelişme sıklığı diğer bölgelere göre daha fazladır. Tiroit hormonu sentez bozuklukları, Graves hastalığı ve Hashimoto tiroiditinden sonra TK gelişebilmektedir. Cowden hastalığı, Gardner sendromu ve çoklu endokrin neoplazilerde TK daha sık görülmektedir.
Histopatoloji
TK, papiller, folliküler, anaplastik ve medüller karsinomdan oluşur. Epitelden köken alan papiller ve folliküler TK differansiye olup daha sık görülür ve prognozları daha iyidir. Andifferansiye ve anaplastik olanlar çocuklarda daha seyrek olup daha fatal seyir gösterirler.
Histolojik olarak, karsinomlar % 80 papiller, % 17 folliküler, % 2 medüller veya karışık differansiye tümörler şeklinde olabilir. Bunlar genellikle yavaş büyüyen tümörler olup yıllarca sürebilir. İrradiasyon olsun veya olmasın tümör tipi ve hastalığın doğal seyri aynıdır. Ancak irradiasyon ile oluşan kanserde multisentrik olma daha sıktır. Papiller TK, en sık görülen tiroit tümörüdür. İnfiltratif bir tümör olup yavaş büyür, damar yayılımı nadir olup genellikle komşu lenf bezlerine yayılır. Çevresinde kalsifiye bir halka olan Psammom cisimcikleri ve hücre çekirdeklerinde değişiklikler bulunur. İskemik nekroz ve kistik değişiklikler eşlik edebilir. Çocuklarda, Papiller TK’ nın % 40’ı tipik, % 30’u folliküler varyant, % 10-35’i solid varyant ve %20-30’u ise mikst varyant tümörlerden oluşmaktadır. Radyasyona ikincil gelişen tümörlerin çoğunu solid varyantlar oluşturmaktadır.
Folliküler TK, geniş yayılma ve makroskopik enkapsülasyon gösterenler olmak üzere genellikle ikiye ayrılır. Damarlara yayılma varsa yerel tekrarlama ve uzak yayılma riski yüksek bulunmaktadır. Sıklıkla kistik değişiklikler, kanama ve nekroz gözlenir. Tiroit bezi kapsülüne ve damarlara yayılma sıktır. Erken dönemde, lenf bezi yayılımı olmadan kemikler, akciğerler ve karaciğere yayılma yapabilir. Psammom cisimcikleri ve hücre çekirdeklerinde değişiklik bulunmaz. Bez kapsülüne yayılma karsinom lehine önemli bir bulgudur. İçinde Hürthle hücreleri bulunursa Hürthle hücre tümörü denir. Prognozu folliküler TK’dan daha kötüdür.
Anaplastik ve medüller kanserlerin prognozları kötüdür.
Medüller TK, parafolliküler hücrelerden kaynak alır ve kalsitonin salgılar. Her iki lobu tutan çoklu odakları olup, tekli nodül nadirdir. Histolojik olarak, amiloid depolanmasını çevreleyen plemorfik epitel hücrelerinden oluşur. Çocuklarda nadir görülür. İzole veya çoklu endokrin neoplazi (MEN) sendromunun bir parçası olarak MEN 2A ve 2B’de gözlenebilir. Otozomal dominant geçişli olduğu için ailevi olgularda genetik çalışma ile proflaktik erken tiroidektomi önerilmektedir.
Klinik Bulguları
Hastalar sıklıkla tiroit bezinde veya boyunda ağrısız şişlik ile başvururlar. Boyundaki şişlik genellikle lenf bezi büyümesidir. Boyunda izah edilemeyen lenf bezi büyümesi varlığında tiroit bezi değerlendirilmeli ve şüpheli durumlarda lenf bezi biyopsisi yapılmalıdır. Solunum yolu obstrüksiyonu, ses kısıklığı, yutma güçlüğü gibi yerel belirtiler genelde tiroit nodülü ve guatr ile birliktedir. Tanı anında çocukların % 75-84’ünde lenf bezi yayılımı, % 18-25’inde ise akciğer yayılımı saptanmıştır. Hem lenf bezi hem de akciğer yayılımı erişkinlerden daha fazladır. Akciğer yayılımı ile ilgili klinik bulgu olmayabilir. Grafilerde, esas olarak bazallerde olmak üzere yaygın miliyer veya nodüler infiltrasyonlar dikkati çekebilir. Bazen tüberküloz, histoplazmoz veya sarkoidoz ile karışabilir. Yayılmalar daha az olmak üzere göğüs boşluğuna, koltuk altlarına, uzun kemikler veya kafatasına olabilir. Çocuklarda hemen bütün vakalarda ötiroit durum söz konusudur, ancak nadiren karsinomlar fonksiyonel olup hipertiroidi belirtilerine yol açabilir.
Teşhis
Tiroit bezinde 1-1.5 cm’ yi aşan bir nodül varlığında serum tiroidi uyarıcı hormon (TSH) düzeyi çalışılmalı, baskılanmış ise tiroit sintigrafisi, değilse ultrasonografisi (USG) ve ince iğne aspirasyonu (İİA) yapılmalıdır. USG ile bezin incelenmesi, el ile fark edilemeyen nodüllerin saptanmasında, nodülün yapısı (solid veya kistik) ve başka nodül olup olmadığı konusunda bilgi verir. I123 veya Tc99m-perteknetad ile yapılacak tiroit sintigrafisi iyodu yoğunlaştırma yeteneklerine göre sıcak, soğuk ve ılık şeklinde bilgi verir. Çocuklarda soğuk nodüller malign olmakla birlikte sıcak ve ılık nodüller de malign olma potansiyeline sahiptir.
Tedavi
Çocuklarda tiroit kanserlerinin standart tedavisinde total veya totale yakın tiroidektomi, bunu takiben tiroit dokusu kalıntılarını yok etmek üzere I131 ile radioaktif iyot (RAİ) yok etme tedavisi, daha sonra da uzun süreli tiroid hormonu ile baskılama tedavisi uygulanır. RAİ tedavisi, 1) yerel tekrarlama riskini azaltır, 2) RAİ ile yapılacak tüm vücut sintigrafisinin duyarlılığını artırır, 3) uzun süreli takipte tekrarlama / kalıntı dokunun iyi bir göstergesi olan tiroglobülin (Tg)’in duyarlılığını artırır. Takiplerde düzenli aralıklarla tanıya dönük tüm vücut sintigrafisi (I131 veya I123 ile), serum Tg ölçümleri ve boyun USG yapılmalıdır. Operasyondan 6 hafta sonra ve yılda bir yayılma kontrolü için RAİ ile tüm vücut taraması yapılmalıdır.
Cerrahi olarak, İİA biyopsisi sonucu, tümör büyüklüğü ve kapsamına göre total veya totale yakın tiroidektomi yapılması önerilmektedir. Tiroidektomi uygulanan vakalara ilk birkaç gün içinde L-tiroksin tedavisi başlanmalıdır. Tedavide TSH’ yı baskılayacak dozlar kullanıldığında tekrarlamalar önlenebilmektedir.
Tiroidektomi ve RAİ ile yok etme tedavisi sonrası hem yerine koyma tedavisi hem de TSH’ nın baskılanması için tiroit hormonu tedavisine başlanması gerekir. Başlangıçta (24 saat) yarı ömrü kısa olan T3, daha sonra yarı ömrü 1 hafta olan T4 ile uzun süreli tedaviye geçilir. Böylece TSH’ nın uyardığı tümör dokusu baskılanmış olur. Yüksek riskli hastalarda TSH’ nın 0.1 mIU/ml’ nin altında, düşük riskli hastalarda ise 0.1-0.5 mIU/ ml arasında tutulması önerilir. Çocuklar düşük mortalite, yüksek tekrarlama riski olan grupta sayılmaktadır. Çocuklarda bu tedavinin kemik mineral yoğunluğuna etkisi henüz bilinmemektedir.
Postoperatif dönemde L-tiroksin tedavisi alanlarda Tg düzeyinin 1 ng/ ml’nin, tedavi almayanlarda ise 10 ng/ml’nin üzerinde olması tekrarın göstergesidir. Medüller TK’da operasyondan sonra kanda ölçülebilir kalsitonin varlığı tekrarı düşündürür.
İyi farklılaşma gösteren tiroit kanserlerinde ilk aşamada total veya totale yakın tiroidektomi uygulanır. Komşu lenf bezlerinde yayılma varsa beraberinde modifiye boyun diseksiyonu gerekir. Tiroidektomi komplikasyonu olarak geçici veya kalıcı hipoparatiroidi, kanama, larenks siniri hasarı (ses kısıklığı), yüz siniri felci, Horner sendromu veya hava yolu tıkanıklığı ortaya çıkabilir. Dört yaşın altındaki çocuklarda risk daha fazladır. Ameliyat sonrası 2.-4.günlerde gelişebilecek hipoparatiroidi için serum kalsiyum düzeyleri takip edilmelidir.
Tiroit kanseri olan çocuklar 10 yaş altında ise tekrarlama ve mortalite oranının yüksek olduğu kabul edilmektedir. Bunlarda ilk cerrahi seçenek olarak total ve totale yakın tiroidektomi önermektedirler. Çünkü çocuklarda % 40 vakada çok yerleşimli hastalık bulunmakta, yaygın hastalık nedeni ile RAİ tedavisi de gerekmektedir. Dirençli ve tekrarlama gösteren hastaların takibinde hassas ölçülebilen Tg düzeyleri kullanılmaktadır. Bu hastaların takibinde tekrarlama riskinin düşük olduğu gözlenmiştir. Lobektomi yapılan hastalarda diğer lopta tekrarlama riskinin % 10 olduğu gözlenmiştir. Çocuklarda tiroidektomi ile birlikte lenf bezi çıkarılmasının değeri iyi bilinmemektedir. Bir çalışmada takipte hastaların % 68’inde lenf bezi yayılımı, % 11 akciğer yayılımı olduğu bildirilmiştir. Başlangıçta cerrahi esnasında çift taraflı lenf bezi çıkarılması uygulandığında yayılma ve tekrarlama için yeniden değerlendirme ihtiyacının azaldığı bildirilmiştir. Cerrahi öncesi USG ile lenf bezlerinin değerlendirilmesi faydalıdır. Ameliyat sonrası evrelendirmede çocuklarda erişkinlerde kullanılmakta olan ‘başka yerlere yayılma-yaş- tam çıkarma- yayılma- büyüklük’ sisteminin kullanılması önerilmektedir.
Tiroidektomiden 6-8 hafta sonra tiroit hormonu tedavisi 2 hafta kesilir, 1-5 mCi I131 ile total vücut sintigrafisi yapılır. Tümör yatağında tümör varlığı, akciğerler, kemikler ve karaciğer gibi uzak organlarda tümör yayılması açısından kontrol edilir. Sintigrafi öncesi TSH’ nın 35 mIU/ ml’ nin üzerinde olması istenir. Tiroidektomiden 6-8 hafta sonra kalan tiroit dokusunun harap edilmesi için, özellikle çoklu mikroskopik odaklar içeren papiller TK vakalarında, RAİ tedavisi önerilir. Özellikle, 1 cm’ den büyük tümör, boyun lenf bezi tutulumu, tiroit dışı yayılma, cerrahi sonrası ‘in situ’ veya uzak hastalık varlığı gibi bulgulardan herhangi biri varsa RAİ ile yok etme tedavisi önerilmektedir. Başarılı yok etme için maksimum RAİ tutulumu kadar serum TSH düzeyinin (> 35 mU/L) yüksek olması da gerekmektedir. Bu amaçla tiroit hormon tedavisinin 3-4 hafta kesilmesi yeterli bulunmaktadır.
RAİ dozu 35-200 mCi arasında değişmektedir. Çocuklarda tümör yatağında tümör artığı varsa 100 mCi/m2, bölgesel lenf bezi tutulumu varsa 150 mCi /1.73 m2, akciğer ya da başka uzak yayılım varsa 175-200 mCi/m2 RAİ verilmesi önerilmektedir. İlk cerrahiden 6 hafta sonra 30 mCi yok etme dozunun çocuklarda yeterli olacağı da bildirilmektedir. Özellikle 3-5 yaşındaki küçük çocuklara önerilen RAİ dozu 1.0-1.5 mCi/ kg’ dir. Yalnız bu dozlar için yok etme öncesi sintigrafiye gerek görülmemekte, yapılacaksa da I123 ile yapılması önerilmektedir. Çok küçük, akciğer yayılımı olan ve çoklu RAİ tedavisi gereken çocuklarda kemik iliğinin baskılanması açısından dozimetre kullanılması gerekmektedir.
RAİ tedavisine bağlı olarak kısa vadede, bulantı, sialadenit, kserostomi, trombositopeni ve lökopeni gözlenebilir. Uzun vadede ise genç erkeklerde follikül uyarıcı hormonda geçici artmalar, özellikle 6 ay veya daha az sürelerde çoklu doz I131 tedavisi alanlarda akciğer fibrozisi gözlenebilir.
Çocuklarda, birkaç onyıl gibi, uzun süreli kürden bahsetmek için tüm vücut sintigrafisinde tutulumun olmaması altın standart olarak kabul edilmektedir. 19 yaşın altında bu sağlandığı zaman 10 yıllık yaşama % 100, 20 yıllık yaşama % 87 olarak bildirilmiştir. Genç hastalarda hiç I131 tutulumu olmayıncaya kadar (tüm vücut sintigrafisinde negatiflik oluşuncaya kadar tedavi) veya 22 GBq (600-mCi) birikmiş doza ulaşılıncaya kadar tedavi uygulanması önerilmektedir. Bu doza rağmen dirençli hastalık varlığında tedaviye karar verirken hastalar bireysel değerlendirilmelidir. Çünkü 600 mCi’ nin üzerinde lösemi ve diğer kanserlerin gelişme riski artmaktadır. Birçok çocuk serisinde, I131 tedavisinden sonra hastaların % 50’sinde akciğer yayımı durağan, dirençli hastalık hali devam etmektedir. Böyle hastalara tüm vücut sintigrafisinden sonra ampirik RAİ tedavisi (100-200 mCi) önerilmektedir. Bu tedavi ile hastaların % 50’sinde hastalık sınırlı kalmakta ve Tg düzeyleri düşmektedir. Rekombinant TSH ile uyarıyı takiben Tg düzeyinin ≤ 2 ng/ml olması hastalığın olmadığını göstermesi açısından önemlidir. Çocuklarda seri olarak bakılan Tg düzeylerinin < 2 ng/ml olması hastalığın olmadığını göstermede ve takipte faydalı olduğu belirtilmektedir.
Total tiroidektomi ve RAİ ile yok etme uygulanmış çocuklarda tiroid hormonu baskılanması devam ederken Tg düzeyinin ölçülemeyecek düzeylerde (≤ 0.5 ng/ml) olması gerekmektedir.
RAİ ile tüm vücut sintigrafisi (2-3 mCi) yapılması ve Tg düzeylerine ilk 18 ayda 6 aylık aralarla, daha sonra 3-5 yıl aralarla bakılması önerilmektedir. Birlikte tiroid USG yapılması da faydalı bulunmuştur. Takipte çocuklarda bilgisayarlı toraks tomografisi önerilmemektedir.
Hastalık yokluğu, tüm vücut sintigrafisinde bulgu olmaması, Tg düzeyinin düşük veya ölçülemeyecek düzeylerde olması anlamına gelmektedir. Hastalıkta yaşama süreleri iyi olmakla birlikte, yayılmaları kontrol etmek veya yok etmek için seçilmiş hastalarda ilave cerrahi veya I131 tedavileri gerekebilir.
Prognoz
Çocuklarda tedaviyi takiben ilk tekrarlama % 90 on yıl içinde olmaktadır. Dirençli hastalık yokluğundan bahsetmek için, hastalığın klinik bulguları ve görüntüleme bulguları olmamalı, Tg düzeylerinin ölçülemez olması gerekmektedir.
Tümör evresinin 1 veya 2, tümör kitlesinin 2 cm’ den küçük, yaşın 10 yaştan büyük, ameliyat sonrası Tg düzeyinin 2 ng/ml’ nin altında olması, tekrarlama olmaması, düşük risk grubunu gösterir.
Yayılmış hastalık daha fazla olmasına rağmen çocuklarda diferansiye tümörlerin prognozu erişkinlere göre daha iyidir. Genel yaşam hızları % 89-98 arasında değişmektedir. Tanı anında yerel ve uzak yayılmanın bulunması, tümör hacminin 4 cm3’den büyük olması prognozu kötü etkilemektedir. Çocuk hastaların ömür boyu, erişkin dönemde de takibi gerekmektedir.
Prof. Dr. Mustafa Kendirci
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı, Kayseri
