ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ VE DİYABET DERNEĞİ

Güncel Projeler


Proje Adı Y Kromozomu Taşıyan Gonad Disgenezisi Olgularında Klinik, Fenotipik, Genetik ve Gonadal Özellikler ile Germ Hücreli Tümör Riskinin Değerlendirilmesi (Olgu Rapor Formu)
Projenin Amacı

Bipotansiyel gonadın testise farklılaşması cinsiyet kromozomları ve otozomal kromozomlar üzerinde bulunan genler (SRY, SF1, WT1, SOX9, GATA4, Fgf9, MAP3K1, DHH, v.b) tarafından kontrol edilmektedir. Bu genlerdeki mutasyonlar veya cinsiyet kromozomlarındaki sayısal (mozaik) ve yapısal anormallikler gonad gelişim bozuklukları (gonad disgenezisi) ile sonuçlanmaktadır. Karyotipinde Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinin 20.000 doğumda bir görüldüğü tahmin edilmektedir. Gonad disgenezileri gonadın farklılaşma kusurundaki ağırlığa göre tam ve kısmî gonad disgenezileri olarak sınıflandırılır. Tam gonad disgenezilerinde streak (bant) gonadlar hemen hiç fonksiyon göstermez, iç ve dış genital yapılar tamamen kız fenotipinde olup, temel başvuru şikâyeti pubertal dönemde sekonder cinsiyet özelliklerinin gelişmemesi veya primer amoneredir. Kısmî gonad disgenezilerinde ise disgenetik gonadlar kısmen fonksiyoneldir, dış genital yapı kuşkuludan normal erkek fenotipine kadar heterojen bir klinik tablo gösterebilir. Literatürde, Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinin etyolojik nedenlerini ve genotip-fenotip ilişkisini araştıran kapsamlı bir çalışmaya rastlanmamıştır. Mevcut araştırmalar olgu raporları veya birkaç olgu serisinden ibarettir. Çok merkezli yürütülecek bu çalışmamızda, geniş bir hasta grubuna ulaşılarak gonad disgenezilerin etyolojik nedenlerinin, genotip ve fenotip ilişkisinin değerlendirilmesi birincil amacımız olarak planlanmıştır.

Karyotipinde Y kromozom taşıyan gonad disgenezilerindeki en önemli sorunlardan birisi gonadal germ hücreli tümör riskinin yüksek olmasıdır. Bu risk, Y kromozomu üzerinde bulunan gonadoblastom bölgesindeki TSPY geni ile ilişkilidir. TSPY bir protoonkogen olup, normal testis dokusunun fonksiyonu için gerekli iken, disgenetik ve streak gonadda aşikar ekspresyonu onkojenik etki göstermektedir. Bu özellik, karyotipinde Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinde germ hücreli tümör riskini %3-60 oranında artırmaktadır. Tümör riskini belirleyen faktörler gonad gelişim bozukluğunun etyolojisi, gonadın morfolojik yapısı, gonadın lokalizasyonu ve hastanın yaşı olarak bildirilmektedir. Gonad disgenezilerinde en sık tip 2 germ hücreli tümörler [gonadoblastom, disgerminom, seminom, teratom, koryokarsinom, embriyonel karsinom, endodermal sinüs tümörü] görülmektedir. Yüksek malignite riski bulunan bu olgulardan tam gonad disgenezilerinde gonadlar fonksiyonsuz, iç ve dış genital yapı ise tamamen kız fenotipinde olduğundan tanı anında profilaktik gonadektomi kabul gören yaklaşımdır. Bununla birlikte, erkek cinsiyette yetiştirilmiş, fenotipi kuşkulu veya erkek görünümde olan kısmî gonad disgenezilerinde gonadlar kısmen fonksiyonel ve gonadal tümör riski tam gonad disgenezisine göre daha düşük oranlarda bildirildiğinden profilaktik gonadektomi kararı halen tartışmalı bir konudur. Literatürde, Y kromozomu taşıyan gonad disgenezilerinde malignite oranları ve germ hücreli tümör tiplerinin değerlendirildiği geniş kapsamlı üç çalışma mevcuttur. Ancak, tamamı tek merkezli olan bu çalışmaların hiçbirinde gonadektomi kararı için objektif kriterler veya net bir akış şeması ortaya konamamıştır. Bu çalışmamızda, çok merkezli katılım ile daha geniş bir hasta serisine ulaşılması hedeflenerek karyotipinde Y kromozomu bulunan gonad dizgenezilerinde gonadal malignite oranlarının ve tiplerinin belirlenmesi; ayrıca yüksek riskli hastaların belirlenmesi için matamatiksel bir risk skorlamasının geliştirilmesi de amaçlanmıştır.

Bu amaçlara ulaşmak için, Türkiye’deki Çocuk ve Erişkin Endokrinoloji Kliniklerinde Y kromozomu taşıyan gonad disgenezisi tanısı ile takip edilen olguların verilerinin geriye yönelik web tabanlı bir veri kayıt formu oluşturularak elde edilmesi amaçlanmaktadır. Çocuk ve Erişkin Endokrin klinikleri çalışmaya elektronik posta yolu ile davet edilecektir. Çalışmaya dahil edilmesi planlanan minimum hasta sayısının 100 olması planlanmaktadır.

Bu çalışmadaki amaç retrospekrif olarak, ulusal ve çok merkezli Çocuk Endokrin bölümlerinde boy kısalığı nedeniyle takip edilen ve Büyüme hormonu eksikliği tanısı alan hastaların özelliklerini belirlemek ve büyüme hormonu tedavisine verdikleri cevabı saptamaktır. Veriler http://cedd.saglik-network.org/ internet adresi üzerinden çok merkezli olarak toplanacaktır.

Çalışmaya Alınma Kriterleri Y kromozom materyali taşıyan ve gonad biyopsisi veya gonadektomi yapılmış olgular
Bu kapsama;
  1. 46, XY tam veya kısmî gonad disgenezisi
  2. Karma (mix) gonad disgenezisi (45, X/46, XY, 45, X/46, XX (Y+), v.b)
  3. Ovostestiküler CGB (46, XX (Y+); 46, XY; 46, XX/46, XY)
Dışlanma Kriterleri
  1. Veri kayıt formları tam doldurulmayan olgular çalışma dışı bırakılacaktır.
  2. Gonadın immünohistokimyasal değerlendirilmesi yapılmamış veya ulaşılamıyorsa
Yöntem Olgu veren tüm merkezlerin yayınlanacak makalede isimlerinin olması planlanmıştır. Olgu sayısına göre her merkezin kaç isimle temsil edileceği belirlenecektir. Her merkezden en az 1 isim olacak ve olgu sayısına göre yazar sayısı arttırılacaktır (Toplam olgu sayısına göre en az. Sıralamada en çok hasta veren merkez öncelikli olacaktır. Merkezler kendi isim sıralarını belirtecektir.
Süre 13/04/2018 - 13/04/2019

 

Proje Adı Büyüme Hormonu Eksikliği Tanısı Alıp, Tedavi Başlanan Hastalar ve Takipleri
Projenin Amacı

Büyüme hormonu eksikliği yaklaşık 3.500-4.000 canlı doğumda bir görülmektedir. Büyüme hormonu eksikliği olan hastaların klinik özellikleri, etiyolojiye, eksikliğin başlandığı yaşa ve eksikliğin derecesine bağlı olmak üzere çok heterojen bir yapı gösterir. Doğumsal hormon eksikliği olanlar ile büyüme hormonu eksikliği edinsel olarak başlayanlar arasında büyüme özellikleri açısından büyük fark vardır. Genelde idiyopatik hormon eksikliği organik nedenlerden daha sıktır. Büyüme hormonu eksikliğinin çeşitli etiyolojik nedenleri vardır. Hipotalamus ve/veya hipofizin organik hasarı (travma, tümör, tüberküloz-sarkoidoz-hemokromatoz vb infiltratif hastalıklar, cerrahi, ışınlama, otoimmün hipofizit), Hipotalamus ve/veya hipofizin gelişim kusurları (anensefali, holoprosensefali, septo-optik displazi, arka hipofiz ektopisi, boş sella), Hipotalamus veya hipofizde hormon sentez veya salgı kusuru (otozomal resesif GHD Tip 1a ve 1b, otozomal dominant GHD Tip 2, X’e bağlı GHD Tip 3 BH1 geninin mutasyonu veya delesyonu, BHRH reseptör defekti, kombine hipofizer hormon yetersizlikleri (PROP-1, PIT1, HESX1, SOX2, SOX3, GLI2, LHX3, LHX4 mutasyonları).

Bu çalışmadaki amaç retrospekrif olarak, ulusal ve çok merkezli Çocuk Endokrin bölümlerinde boy kısalığı nedeniyle takip edilen ve Büyüme hormonu eksikliği tanısı alan hastaların özelliklerini belirlemek ve büyüme hormonu tedavisine verdikleri cevabı saptamaktır. Veriler http://cedd.saglik-network.org/ internet adresi üzerinden çok merkezli olarak toplanacaktır.

Çalışmaya Alınma Kriterleri
  1. Son 10 yıl içinde 0-18 yaş arası büyüme hormonu eksikliği tanısı konulan kız ve erkek hastalar
  2. Büyüme Hormonu Tedavisini Puberte Öncesi en az 2 yıl almış olan hastalar
  3. Tedavi öncesi Boy SDS -2 veya hedef boydan 1 SDS sapma
  4. GHST testlerinde pik yanıt <10
  5. Tedavi başlangıcında Boy SD<-2
  6. Tedavi başlangıcında Yıllık Uzama hızı SD <-1
  7. Tanı olarak: İzole Büyüme Hormonu eksikliği, Multiple Hipofizer Yetmezlik, Organik Lezyonlara bağlı Büyüme Hormonu eksikliği
Dışlanma Kriterleri
  1. Sendromik tanı alan hastalar
  2. Nörosekretuvar Disfonksiyon tanısı
  3. Büyüme Hormonu tedavisi son 10 yıl içinde başlamamış veya puberteden önce 2 yıldan az süre Büyüme hormonu tedavisi almış olmak
Yöntem Olgu veren tüm merkezlerin yayınlanacak makalede isimlerinin olması planlanmıştır. Olgu sayısına göre her merkezin kaç isimle temsil edileceği belirlenecektir. Her merkezden en az 1 isim olacak ve olgu sayısına göre yazar sayısı arttırılacaktır (Toplam olgu sayısına göre en az. Sıralamada en çok hasta veren merkez öncelikli olacaktır. Merkezler kendi isim sıralarını belirtecektir.
Proje Yürütücüsü

Prof. Dr. Bilgin YÜKSEL

Proje Araştırmacıları

Prof. Dr. Bilgin YÜKSEL
Prof. Dr. Feyza Darendeliler
Yard. Doç. Dr. Fatih GÜRBÜZ

Süre 01/03/2018 - 01/03/2019

 

Proje Adı Ailevi Büyüme Hormonu Eksikliği Olgularında GH-1 Mutasyonu Taranması
Projenin Amacı

İzole Büyüme Hormonu eksikliğinin çoğunun nedeni bilinmemekle birlikte konjenital veya edinsel olabilmektedir. Nedeni saptanan olgulardan Growth Hormone 1 (GH1) geninde mutasyona sahiptir.

İzole büyüme hormonu eksikliğinin 4 tip kalıtım paterni vardır. Tip 1 otozomal resesif geçişli olup, Tip 1A veya Tip 1B olmak üzere iki alt gruba ayrılır. Tip 1A büyüme hormonu (GH1) geninde delesyon veya mutasyon bulunur. Hipofiz de büyüme hormonu sekresyonu hemen hemen hiç yoktur. Büyüme hormonu eksikliğinin en ağır klinik bulgularını gösterirler. Uyarı testlerine büyüme hormonu yanıtı yoktur. IGF-I düşüktür, ancak somatomedin jenerasyon testi ile artar. Büyüme hormonu tedavisine başlangıçta iyi yanıt veren bu çocuklarda büyüme yanıtı daha sonra bozulur ve büyüme hormonuna karşı antikorlar gelişir.

Tip 1B’de tam hormon kaybı yoktur. Sıklıkla intron 4’deki baz kayması sonucu gelişir. Büyüme hormonu eksikliği ağır veya kısmi olabilir. Büyüme hormonu tedavisine iyi yanıt verirler, antikor gelişimi olmaz.

Tip 2, Tip 1B’ye benzer. Geçişi otozomal dominanttır. Yirmi farklı mutasyon tanımlanmıştır. Kohort çalışmalarında Konjenital İzole Büyüme Hormonu (GH) eksikliğinin en yaygın formu olup, en sık GH1 geni splicing mutasyonu ile yabani tip GH sekresyonu üzerine negatif etki gösteren 17,5-kDa GH izoform oluşumuna neden olur. Hasta bir ebeveyn ve sıklıkla bir kardeş bulunur. Değişik derecelerde büyüme geriliği ile karakterizedir. Düşük ama saptanabilir düzeyde serum GH düzeyleri vardır. Fenotip-Genotip ilişkisi son derece zordur. Bu değişken fenotipin şiddeti, normal ürün üretilebilecek mutant GH1 genlerinin residüel kapasitesi ile ilişkilidir. Hastaların MRI bulgularında ön hipofiz hipoplazisi görülebilmektedir.

Tip 3 X’e bağlı olarak geçer (Xp22.3’de delesyon, Xq13.3-q21.2’e mikro duplikasyon). Beraberinde hipogammaglobulinemi olabilmektedir.

Bu nedenle ulusal düzeyde çok merkezli olarak İzole Büyüme Hormonu eksikliği olgularının Growth Hormone 1 (GH1) geninde mutasyonlarının ortaya konulması hedeflenmiştir.

Çalışmaya Alınma Kriterleri
  1. Projeye katılacak merkezler: Ulusal düzeyde tüm Çocuk Endokrinoloji merkezlerine açık olacaktır.
  2. 0-18 yaş arası büyüme hormonu eksikliği tanısı konulan kız ve erkek hastalar [Ailenin diğer bireylerinde (Anne-baba-kardeşler-veya diğer kuşaklarda) İzole Büyüme Hormonu eksikliği tanısı almış ] olmalı
  3. GHST testlerinde pik yanıt <10
  4. Boy SD<-2
  5. Yıllık Uzama hızı SD <-1
Dışlanma Kriterleri
  1. Ailesel Büyüme hormonu eksikliği hikayesi olmayanlar
  2. Multiple hipofizer yetmezliği olan hastalar
  3. Organik nedenlere bağlı gelişen Büyüme hormonu eksikliği hastalar
  4. Sendromik tanı alan hastalar
  5. Nörosekretuvar Disfonksiyon tanısı
Yöntem Olgu veren tüm merkezlerin yayınlanacak makalede isimlerinin olması planlanmıştır. Olgu sayısına göre her merkezin kaç isimle temsil edileceği belirlenecektir. Her merkezden en az 1 isim olacak ve olgu sayısına göre yazar sayısı arttırılacaktır (Toplam olgu sayısına göre en az. Sıralamada en çok hasta veren merkez öncelikli olacaktır. Merkezler kendi isim sıralarını belirtecektir.
Proje Yürütücüsü

Yard. Doç. Dr. Fatih GÜRBÜZ

Proje Araştırmacıları

Prof. Dr. Bilgin YÜKSEL
Yard. Doç. Dr. Fatih GÜRBÜZ

Süre 01/03/2018 - 01/03/2019

 

Proje Adı The evaluation of clinical characteristics and response to Growth hormone therapy in patients with Prader-Willi Syndrome
Projenin Amacı

Prader-Willi Sendromu, 15q11.2-q13 kromozomunun paternal kalıtılan genlerinin anlatımının olmaması ile ortaya çıkan genetik bir bozukluktur. Prevelansı, 1/10,000-1/30,000 arasındadır. Prader –Willi bölgesinin DNA metilizasyon analizi olguların %99 ‘nun tanınmasını sağlar. Olguların % 70’inde 15q11.2-q13 kromozomunun paternal bölgesinin delesyonu sorumludur ve bu durum floresant in situ hibridizasyon (FİSH) veya mikroarray yöntemleri ile tesbit edilebilir. Olguların % 25 ‘inde 15. kromozomun maternal uniparental disomisi (UPD) sorumludur, olgunun ve ebeveynlerinin DNA polimorfizim analizi ile belirlenebilir.

Prader –Willi sendromu, hayatın çeşitli dönemlerinde farklı bulgular gösterebilir. En belirgin bulguları, süt çocukluğu döneminde hipotoni, emme azlığı, kötü beslenme, gelişme geriliği ve sonrasında ortaya çıkan hiperfajidir. Gelişimsel gerilik, kognitif bozukluklar ve davranış problemleri diğer bulgulardır. Hiperfaji, vücut ısısının dengesizliği, ağrı eşiğinin yüksek olması, uykuda solunum bozukluğu gibi klinik bulguların birçoğu hipotalamik disfonkisyon ile açıklanabilir. Hipotalamik disfonkisyon birçok hipofizer hormon eksikliğine de neden olabilir.

Klinik farkındalığın artması ve genetik incelemelerin yaygınlaşması tanının erken konmasına neden olmuştur. Erken tanı ile mental, motor gelişimin desteklenmesi yanında büyüme hormonu tedavisinin kullanılması olguların uzun dönem prognozlarında belirgin iyileşmeye neden olmuştur.
Ülkemizde Prader-Willi Sendromuna ait geniş ve kapsamlı bir veri yoktur. Bu çalışma ile çok merkezli geniş bir seride ülkemizde çocukluk yaş grubunda Prader-Willi sendromlu olguların başvuru özellikleri öğrenilecek izlem sırasında tiroid, adrenal ve gonad işlevleri ile diğer problem/tedavi/ameliyatları sorgulanacaktır. Olguların antropometrik incelemeleri, büyüme hormonu tedavisi kullanımları ve tedaviye yanıtları ayrıntılı olarak araştırılacaktır.

Çalışmaya Alınma Kriterleri 1. Prader-Willi sendrom tanısı alan ve takipte olan hastalar alınacaktır.
Dışlanma Kriterleri 1. Toplam 2 veya daha az kontrole gelen ve izlemden çıkan hastalar çalışma dışı kalacaktır
Yöntem “The evaluation of clinical characteristics and response to Growth hormone therapy in patients with Prader-Willi Syndrome” başlıklı çalışmada 1 yıl süreyle hasta kabulü devam edecektir.Kesin sayı öngörülememekle birlikte çalışmada toplam 300 hastaya ulaşılması hedeflenmiştir. Her araştırmacı sadece kendi hastasını görebilecektir.

Çalışmadaki toplam hasta sayısının % 5 veya üzeri sayıda hasta kaydeden katılımcılar otör olacak, %5’in altında hasta kaydeden katılımcılar ise yayının sonunda liste olarak verilecektir. Sıralama hasta sayısına göre yapılacaktır.
Proje Sorumlusu

Dr. Oya Ercan
Dr. Olcay Evliyaoglu
Dr. Beyhan Tuysuz

Süre 29/03/2016 - 01/02/2018