Puberte, hipotalamusun gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) pulsatil salınımını arttırmasıyla başlar. Kızlarda 8, erkeklerde 9 yaştan önce bu salınımın başlaması santral erken puberte (SEP) olarak adlandırılır SEP erkek çocuklarda kızlara göre daha az sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Literatürde erkek puberte prekokslu olguların tanı, tedavi ve izlem verilerini belirleyen az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda SEP’li erkek çocuklarda organik patolojilerin sıklığı %73 ila %94 olarak belirtilmekle birlikte yapılan çalışmaların çoğu 2000 yılından önceye aittir (1,2). Son dönemde yapılan bir kaç çalışmada ise bu çocuklarda etiyolojide idiyopatik vakaların yüzdesinin düşünüldüğünden daha fazla olduğu bildirilmektedir (3-5). SEP’li erkek çocuklar klinikte testislerde büyüme, artmış büyüme hızı, seste kalınlaşma, aksiller veya genital tüylenme ve ilerlemiş kemik yaşı ile karşımıza çıkabilir. Bunun yanı sıra farklı organik lezyonların klinikte farklı hormonal ya da fizik muayene bulguları ile karşımıza çıktığını gösteren kısıtlı sayıda çalışma bulunmaktadır (6, 7).

SEP tanısında bazal ve uyarılmış gonadotropin düzeyleri ve testosteron düzeyi kullanılmaktadır. Bir kaç çalışmada bazal LH değerinin tanı için yeterli olduğu belirtilmesine karşın sensivite %60-%100 arasında değişmektedir. GnRH ile uyarılmış LH değerinin 5 IU/L üzerinde olması tanısal kabul edilmekle birlikte 30 ila 180 dakika arasında farklı zaman dilimlerinde alınan ve 5 - 8 IU/L arasında farklı kesim değerleri bildiren çalışmalar da bulunmaktadır (8,9). Bazal ve uyarılmış gonadotropin düzeylerinin yarı sıra . organik lezyon varlığında eşlik eden hipofizer yetmezlik bulguları ve diğer hormonal patolojilerin de araştırılması gerekmektedir.

1980 yılından bu yana SEP tedavisinin temelini GnRH agonistleri oluşturmaktadır. GnRH agonistleri; pitüiter hormonları sürekli uyararak reseptör düzeyinde desensitizasyona yol açar, LH ve daha az oranda FSH’ı baskılayarak etkisini gösterir. Tedavi ile pubertal bulgularda gerileme, büyüme hızında prepubertal seviyeye dönüş ve kemik yaşı ilerlemesinde yavaşlama gözlenir. Piyasada farklı GnRH agonist preparatları bulunmaktadır ve bunların pozolojisi ülkeler arasında farklılık göstermektedir (10).

Günümüzde GnRH agonist tedavisinin ne zaman sonlandırılacağına ilişkin kesin kriterler bulunmamaktadır. Kızlarda tedavi çoğunlukla 10-11 yaşlarında sonlandırılarak yaşıtlarıyla senkronize şekilde menarşın başlamasını hedeflenmektedir. Erkek çocuklar içinse kemik yaşı ve kronolojik yaş göz önünde bulundurularak tedavi kesiminin yapılması önerilmektedir (11). GnRH agonist tedavisi alan olgularda boy kazanımına ilişkin çelişkili sonuçlar bulunmakla birlikte Avrupa’dan yapılan 26 vakalı bir çalışmada 6 yaşından önce tedavi başlanan olgularda boy kazanımının en iyi olduğu ancak 6 yaş öncesi ve sonrası tedavi başlanan her iki grupta da hastaların final boylarının hedef boya ulaştığı bildirilmiştir. (10,12).

Çalışmanın amacı ülkemizde santral erken puberte (SEP) tanısı alan erkek çocuklarda klinik başvuru özelliklerini, tanı zamanlarını, etiyolojik durumlarını, laboratuvar verilerini, tedavi zamanlarını, tedavi yanıtlarını, tedavi yan etkilerini, final boylarını ve farklı tedavi preparatlarına yanıtlarını, klinikler arası yaklaşım farklılıklarını ve bu farklılıkların sonuçlarını değerlendirmektir, puberte prekoks tanısı ile GnRH analog tedavisi alan olgularda tedavi bitiminden sonra ulaşılan final boyu ile hedef boy arasındaki ilişkiyi değerlendirmektir ve tedavi sırasında karşılaşılan ilaç yan etkilerini belirlemektir.

Bu amaçla puberte prekoks tanısı alan hastaların verileri retrospektif olarak değerlendirilecektir.

Veriler çalışmaya katılmayı kabul eden merkezlerdeki araştırıcılar tarafından toplanacak, Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği internet sitesi üzerinden sisteme kullanıcı şifreleri ile girebileceklerdir.

Çalışma için etik kurul onayı alındıktan sonra 12 ay süre ile çalışmaya devam edilecektir.

Çalışmamız ile ülkemizde santral puberte prekoks tanısı alan erkek çocukların klinik başvuru özelliklerinin, tanı zamanlarının, etiyolojik dağılımlarının, laboratuvar verilerinin, tedavi zamanlarının, tedavi yanıtlarının ve yan etkilerinin, final boylarının ve farklı tedavi preparatlarına yanıtlarının, klinikler arası yaklaşım farklılıklarının ve bu farklılıkların sonuçlarının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Ayrıca GnRH analog tedavisi alan olgularda tedavi bitiminden sonra ulaşılan final boyu ile hedef boy arasındaki ilişki değerlendirilecektir.

Konjenital adrenal hiperplazi 46,XX karyotipli yenidoğanda adrenal androjen üretimine bağlı dış genital yapının maskülinizasyonuna neden olur ve kuşkulu genital yapının en sık nedenidir. Çoğunlukla 46,XX karyotipli KAH’li hastaların erken tanı alması koşulunda fizyolojik cinsiyetlerinde kız olarak yetiştirilmesi önerilir. Bununla birlikte tanıda ciddi virilize (Prader 4-5) olan 46,XX KAH’li hastaların ailelerin talebi ile erkek cinsiyette yetiştirildiği bilinmektedir. Ciddi virilize hastaların yetiştirildikleri cinsiyete dair ileri yaşlardaki yaşam kalitelerinin incelendiği çalışma sayısı azdır. Lee ve ark. 46,XX ciddi virilize hastalarının erkek cinsel kimlik ve erkek cinsiyet rolüne sahip olduğunu bildirmişlerdir. Kız cinsiyette yetiştirilen 46,XX karyotipli ciddi virilize KAH’li hastalarda homoseksüel veya biseksüel davranışın artan prevalansı da bildirilmiştir. Dış genital yapıyı feminize etmeyi amaçlayan cerrahi müdahalelerin bu hastalarda azalan genital duyarlılıkla sonuçlanabileceği, bu durumun irreversbl olabileceği ve kişinin cinsel yaşam kalitesini düşüreceği raporlanmıştır. Bu nedenle 46,XX karyotipli ciddi virilize KAH’li hastaların başarılı yönetimi beklenilen cinsel kimlik, cinsel rol ve cinsiyet davranışı ile uyumlu cinsiyet tayinini içerir. Birçok çalışmada cinsel kimlik ve cinsel rol için erken cinsiyet tayinin önemine değinilmiştir. Gerçekte, başlangıç cinsiyet ataması (uygun ailesel ve sosyal destek ile birlikte) cinsel kimlikte en önemli faktör olarak rapor edilmiştir. Dessens ve ark. çalışmasında 46,XX karyotipli kız cinsiyet tayini yapılan 250 KAH arasında 13’ünde %(5.2) cinsiyet disforisi varken, erkek cinsiyette yetiştirilen 33 KAH hastasından 4’ünde (%12) cinsiyet disforisi tanımlanmıştır. Genel anlamda erkek yetiştirilen 46,XX olgularının ulusal ve uluslararası izlemine ait geniş olgu serilerine ait veriler bulunmadığından Bu çalışmadaki amacımız erkek olarak yetiştirilen 46,XX karyotipe sahip KAH’li hastaların tanı dönemlerindeki bulgularını ve uzun dönem klinik, cerrahi ve psikososyal sonuçlarını araştırmaktır. Bu amaçla erkek yetiştirilen 46,XX karyotipli KAH’li hastalar çalışmaya alınacaktır. Çalışma çok merkezli olarak yürütülecektir.

İkincil amaç olarak ta ileriye dönük bu olguların yaşam kalitesini ortaya koymaya yönelik çalışmaya alınacak olguları belirlemek hedeflenmektedir.

Bu çalışmada erkek olarak yetiştirilen 46,XX karyotipe sahip KAH’li hastaların yetiştirildikleri cinsiyetle ilgili hem fiziksel hem de psikososyal memnuniyetleri değerlendirilerek, bu olguların tanıdan itibaren desteklenmeleri gereken durumlar belirlenecektir.

Çalışmaya yenidoğan, süt çocukluğu ve çocukluk döneminde virilize olarak klasik konjenital adrenal hiperplazi tanısı alan, karyotipi 46,XX olan ve ileri derecede virilize olduğu için erkek yetiştirilen konjenital adrenal hiperplazi olguları alınacaktır.

11-beta Hidroksilaz eksikliği en sık görülen ikinci konjenital adrenal hiperplazi formudur. Tüm konjenital adrenal hiperplazili olguların %5-8’ini oluşturur ve görülme sıklığı 1:100000 kadardır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda tüm olgular içinde 11-beta Hidroksilaz eksikliği %13,5-16 olarak bildirilmiştir.

Hastalık otozomal resesif geçişlidir. 11-beta Hidroksilaz enzimin 2 izoenzimi vardır. CYP11B1 geni tarafından kodlanan enzim zona fasikülata tabakasında kortizol üretiminde, CYP11B2 geni tarafından kodlanan zona glomerüloza tabakasında aldosteron üretiminde görevlidir. 11-beta hidroksilaz eksikliğinde, 11 deoksikortizol kortizole ve deoksikortikosteron (DOC) kortikosterona dönüşemez ve kortizol ve kortikosteron sentezi bozulur. Yetersiz glukokortikoid yapımı ACTH artışına, 11 deoksikortizol ve deoksikortikosteron gibi öncül maddelerin birikimine neden olur. Deoksikortikosteron ve bunun asetat türevi (DOCA) aldosterona göre daha zayıf mineralokortikoid özellik gösterirler. Ancak fazla miktarda birikmeleri sodyum ve su tutulmasına ve hipertansiyon ve plazma renin aktivitesinde baskılanmaya neden olur. Ayrıca, kortizol biyosentezinde blokaj sonucu steroid öncü madde birikimi ve bunların da seks hormonu sentezine girmesi, bu hastalıkta hiperandrojenizm bulgularının belirgin bir özellik olarak ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Kızlarda virilizasyon ve kuşkulu genital görünüm gelişmekteyken, erkeklerde izoseksüel puberte prekoksa yol açmakta ve tüm hastalarda hızlı bir somatik büyüme ve erken epifiz kapanması, sonuçta tedavi edilmeden bırakılırsa kısa final boy ile sonuçlanmaktadır. Tedavi edilmemiş kadınlarda ek fenotipik özellikler; hirsutizm, akne, menstrual düzensizlikler ve fertilitede azalmadır. Ayrıca, androjen fazlalığı belirtileri ile başvuran, 11 beta hidroksilaz eksikliğinin geç başlangıçlı formu olan hastalar da bildirilmiştir. Yenidoğan döneminde hafif tuz kaybının olması ve mineralokortikoid etkiye böbreklerdeki reseptörlerde fizyolojik direnç nedeniyle hipertansiyon görülmeyebilir. Artmış bazal DOC ve 11-deoksikortizol düzeyleri yanında baskılanmış renin düzeyi tanıda faydalı bulgulardır. ACTH uyarısı ile DOC ve 11-deoksikortizol düzeylerinde anormal artış saptanır. Bu hastalarda steroid tedavisi ile ACTH’nın ve mineralokortikoid üretiminin baskılanmasına rağmen tansiyon yüksekliği devam etmekte ve hidrokortizon yanında hipertansiyon için de ilaç kullanılması gerekmektedir.

Kromozom 8q21-22 üzerinde kodlanan CYP11B1 ve CYP11B2 genleri %95 homoloji göstermektedirler. Bugüne kadar çoğu missense tipte olmak üzere 131 farklı CYP11B1 inaktive edici mutasyonu tanımlanmıştır. Bu mutasyonların çoğu klasik 11 beta hidroksilaz eksikliği fenotipine neden olmaktadırlar.

Bu çalışmada, 11-beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi tanısı almış çocuk ve adolesanlarda hastalığın demografik ve genetik özelliklerinin belirlenmesi ve hastaların tanı dönemlerindeki ve uzun dönem klinik ve hormonal özelliklerinin araştırılması amaçlanmaktadır.

Çocuk endokrinoloji kliniklerinde izlenmekte olan ve tanı, tedavi, izlem verileri bulunan 11 beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi tanılı olguların; başvuru yaşları, şikayetleri, cinsiyetleri, doğum ağırlıkları, ebeveyn akrabalık durumları, ailede benzer hastalık öyküleri, tanıdaki antropometrik verileri (boy, vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi) ve fizik inceleme bulguları, laboratuar verileri (ACTH, kortizol, 11 deoksikortizol, 17 hidroksi progesteron, 1,4 delta androstenedion, FSH, LH, E2, total testosteron, progesteron, glukoz, sodyum, potasyum, renin, aldosteron, iç genital yapı ultrasonografik görüntüleme, varsa ACTH uyarı testi sonuçları, kromozom analizi), tanıda aileye belirtilen cinsiyet, çıkartılan kimlik ile olgunun cinsiyet uyumu, tanıda adrenal kriz tedavisi alıp almama durumu, izlemdeki tedavi dozları, metabolik kontrol durumları, yıllık uzama hızları, puberte prekoks tanısı ile ek tedavi gerekip gerekmediği, laboratuvar verilerinin antropometrik veriler ile uyumu, düzeltici operasyon geçirip geçirmedikleri, final boya ulaşan olguların final boylarının ebeveyn boyları ile uyumu, izlemde hastalığa ve tedaviye bağlı komplikasyonların (obezite-hipertensiyon-dislipidemi-boy kısalığı-depresyon) durumu, genetik cinsiyet ve yetiştirilen cinsiyet farklı olguların durumu, hastalığa ve tedaviye bağlı olmayan ek hastalıkların varlığı çalışmada bakılacak birincil sonuç değişkenleri olarak belirlenmiştir.

11 beta hidroksilaz eksikliği olan olgularda tanı ve tedavinin izlemi, ilaç dozlarının uygun şekilde ayarlanması, hem boy, hem ergenlik için, hem de hasta ve ailenin psikolojik sağlığı için önemlidir. Bu nedenle olguların izlemlerinin derlenmesi önemli tespitler ve bilgiler sağlayacaktır. Ayrıca, bu çalışmanın sonucunda elde edilecek verilerle 11 beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazisi olan hastaların tanı ve klinik izleminde kullanılacak en doğru biyokimyasal test ve tedavi stratejileri geliştirilebilir. Benzer şekilde hastalığın yenidoğan taraması için biyokimyasal ve/veya moleküler testlerin uygulanmasını sağlayabilir. Dahası, bu çalışmanın genetik sonuçları ülkemizde moleküler tarama stratejilerinin de oluşturulmasına katkıda bulunabilir.

Çalışmaya 11-beta hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi tanısı almış hastalar dahil edilecektir. Bu hastalar endokrin polikliniklerinde düzenli olarak izlenmektedirler. Hasta verileri retrospektif olarak dosyalarından sağlanacaktır. Çalışmanın çok merkezli olarak yürütülmesi planlanmıştır. Veri formunun bilgisayar ortamında oluşturulmasında ÇEDD-Net desteği alınması için Çocuk Endokrin ve Diyabet Derneğine başvurulması planlanmıştır. Çalışma için etik kurul onayı: Hitit Üniversitesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kurulundan alınmış ve etik kurul onayı ekte sunulmuştur. Çalışmaya katılacak merkezler veri girişi öncesi kurum izni alacaklardır.

Çalışma bitiminde bu çok merkezli çalışmaya katılan merkezlerin etik kurula bildirileceği Hitit Üniversitesi Girişimsel Olmayan Araştırmalar Etik Kuruluna belirtilmiştir.

Çalışma bitiminde çalışmaya dahil edilen toplam olgu sayısının %10 ve üzerinde vaka giren merkezlere her %10 için bir isim hakkı verilecektir.

Konjenital adrenal hiperplazili (KAH) erkek hastalarda görülen komplikasyonlarından biri de testiküler adrenal rest tümörü (TART) gelişimidir. TART yetişkinlerde infertiliye neden olabileceğinden çocukluk çağında erken tanı ve tedavisi oldukça önemlidir. TART sıklığının yetişkinlerde %94’ e kadar yükseldiğini bildiren çalışmalar vardır (1). Çocuk ve adolesan dönemde TART sıklığının değerlendirildiği az sayıda çalışma mevcuttur ve bunların bir kısmı çocuk ve yetişkin yaş gruplarını içermektedir (2-7). Avila ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada yaşları 6-31 arası değişen olgularda TART sıklığı %21 olarak bildirilmiştir. En küçük olgu ise 6,2 yaşındadır (2). Vanzulli ve arkadaşlarının çalışmasında ise yaşları 9-32 arasında değişen KAH tanılı hastalarda bu oran %27, 18 yaş altı kişilerde ise bu oran %29 olarak saptanmıştır (3).

TART prevalansının 2-18 yaş arası çocuklarda %24’ ün üstünde olduğu bildirilmektedir (7). Aycan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise muhtemelen daha küçük yaşta çocuk hastaların (2-18 yaş ) çalışmaya dahil edilmesi nedeni ile sıklık daha önce bildirilen sıklıklardan daha düşük, %18,3 olarak saptanmıştır ve en küçük hasta 6 yaşındadır (8). 2 cm’ e ulaşmayan TART’ların fizik muayene ile saptanması zordur. Bu nedenle hastaların erken yaşlardan başlayarak skrotal ultrasonografi ile taranması önemlidir. Gonadal fonksiyonların korunması tümör çapı ile ilişkilidir. Tümör çapı olguların izleminde artabilir. Bu artış da gonadal fonksiyonlarda azalmaya neden olabilir. Bu nedenle çocuk ve adolesan dönemde olguların erken dönem de TART tanısı alması da, tanı alan hastaların uzun süreli izlemi de önem göstermektedir. Çocuk ve adolesan dönemde TART tanısı alan hastaların uzun dönem izlemleri ile ilgili az sayıda çalışma mevcuttur (8).

Günümüzde KAH hastalarının genetik çalışmaları kolaylıkla yapılabilmekte ve genotip-fenotip korelasyonları iyi bilinmektedir. Bununla birlikte TART gelişiminde etyopatogenez tam olarak aydınlatılmamış ve genotip korelasyonları çalışılmamıştır. Bu çalışmanın aşağıdaki amaçlar için yapılması planlanmıştır:

1. KAH tanılı erkek çocuk ve adolesanlarda TART sıklığının (büyük hasta sayıları ile ) belirlenmesi
2. TART hastalarında genetik mutasyonları irdeleyerek genotip-fenotip uyumunun değerlendirilmesi
3. TART tanısı konulan hastalarda spermogram ile fertilite durumunun değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

1. Klasik KAH tanısı ile takip edilen
2. Genetik incelemeleri yapılmış
3. Düzenli takipleri yapılan
4. Ek hastalığı bulunmayan
5. 5 yaş üzerindeki erkek çocuk ve adolesan hastalar

1. 5 yaşından küçük,
2. Konjenital adrenal hiperplazi dışında bilinen ek hastalığı olan olgular

Vitamin D kemik dokunun normal büyümesi ve mineralizayonunun yanı sıra doku, organ ve sistemlerin düzgün ve uyumlu çalışmasında rol alır. Vücudumuzdaki vitamin D, ağız yolundan yada cilt altında sentez yolağının aktifleşmesi ile oluşmaktadır. Ağız yolundan vitamin D2 (ergosterol yada ergokalsiferol) şeklinde alınır. Ciltaltı yağ dokusunda bulunan 7-dehidrokolesterol ultraviyole ışınlarının etkisiyle kolekalsiferole çevrilerek vitamin D3 sentezlenmektedir. Karaciğerde sitokrom P450 enzimi olan 25-hidroksilaz ile 25 hidroksilasyona uğrayarak 25-hidroksivitamin D’ye [25(OH)D], böbrek proksimal tubuluslarında bulunan 1-α-hidroksilaz enzimi ile de vitamin D’nin aktif formu olan 1,25(OH)2D’ye (kalsitirol) dönüştürülür Kalsitriol, vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanarak etki etmektedir. Kalsitriol eksikliği ya da VDR fonksiyonunun bozukluğu, kalsiyum emilimini ve kemik mineralizasyonunu bozmakta ve vitamin D’ye bağımlı rikets ile sonuçlanmaktadır. Vitamin D bağımlı rikets nadir görülen, erken başlangıçlı, ağır iskelet deformitelerinin geliştiği ve genetik geçişli bir rikets formudur. 1α hidroksilaz geninin inaktive edici mutasyonu tip I vitamin D bağımlı rikets (VitD BRI), VDR gen mutasyonları ise tip II vitamin D bağımlı rikets (VitD BRII) ile sonuçlanmaktadır.

Vit BRI ve BRII; vitamin D metabolizmasının etkilenmesi sonucu kemik sağlığının bozulması ile giden genetik bir bozukluklardır. Vit BRI ‘de doğumda çocuklar normaldir. Yaşamın ilk yıllarında, büyüme geriliği, yürümede gecikme gibi motor fonksiyonların gelişmesinde gerilik, kas güçsüzlüğü, bacaklarda eğilme, diş hipoplazisi, kemik ağrısına bağlı huzursuzluk ve sık enfeksiyon şikayetleri başlıca bulgulardır. Bazı hastalarda tetani, tremor ve nöbet görülebilir. Vit BRII ‘de klinik bulgular besinsel vitamin D eksikliği ve Vit BRI’de olduğu gibidir. Vit BRII’ye özgü olarak etkilenmiş çocuklarda doğumda yada erken dönemlerde gelişen alopesi, tüm vücutta seyrek kıllanma görülebilmektedir. Alopesi gelişenlerde hastalık daha erken dönemde başlar ve hastalık daha şiddetli seyreder.

Vit BRI otozomal resesif kalıtılmaktadır. 1-α-hidroksilaz geni 12q13.3’dedir. Bu gende gelişen mutasyonlara bağlı olarak enzim aktivitesinde bozulma ve sonuçta fenotipik varyasyonlar görülmektedir.

Vit BRII’de otozomal resesfi kalıtılmaktadır. 1.25(OH)2D, VDR bağlanarak etki eder. VDR geni 12q13-14 kromozom bandında bulunur.
Vitamin D reseptörü genindeki işlev kaybına neden olan mutasyonlar 1.25(OH)2D 'nin tam veya kısmi hedef organ direncine neden olur.
Vitamin D Bağımlı Rikets I ve II tanısı klinisyenler için güç olmamakla birlikte besinsel rikets düşünülerek yüksek doz vitamin D tedavisi verilen olguların tanısı gecikebilir. Bu gecikme hastalığın morbiditesini artırabilir.

Ülkemizde Vitamin D Bağımlı Rikets ile ilgili geniş veri analizleri sınırlıdır. Bu çalışmada Çocuk Endokrinoloji bölümlerinde Vitamin D Bağımlı Rikets tanısıyla takip edilen hastaların klinik, laboratuvar ve genetik verilerinin değerlendirilmesi ile tespit edilen genetik mutasyonların hastalığın seyrine etkisinin incelenmesi amaçlanmaktadır.

1. Vitamin D bağımlı rikets tip -1 tanısı almış olmak
2. Vitamin D bağımlı rikets tip-2 tanısı almış olmak

1. D vitamini ve/veya kalsiyum eksikliğine bağlı gelişen riketsler
2. Hipofosfatemik riketsler (X’e bağlı, otozomal dominat, otozomal resesif, kalıtsal hiperkalsiüri ile giden hipofosfatemik rikets, FGF-23 fazlalığı ile giden ve hipofosfatemik rikets bulguları geliştirmiş olan sendromik veya diğer bozukluklar, Tümör-ilişkili hipofosfatemik rikets)

Bu çalışmanın başlıca amaçları;

1. Türkiye’deki KHİ vakalarının klinik, biyokimysal ve genetik özelliklerinin belirlenmesi
2. Türkiye’de KHİ sıklığının (minimum insidans) belirlenmesi
3. Tıbbi tedaviye yanıtta klinik ve genetik özelliklerin rolünün belirlenmesi
4. Tıbbi tedavi alan vakaların ilaçlara göre yan etkiler, uzun dönem izlemlerinde yaşanan sorunlar, başarı ve prognozunun belirlenmesi
5. Geçici KHİ sıklığının belirlenmesi ve bunu belirleyen bir klinik ve/veya genetik skorlama yapılması
6. Türkiye’de cerrahi olarak tedavi edilen olguların klinik, genetik, histolojik özellikleri, tercih edilen cerrahi metotlara göre başarı şansı, komplikasyon ve prognozlarının belirlenmesi
7. Yeni tedavi seçenekleri olan sirolimus ve lanreotid ile deneyimlerin birleştirilerek bu konuda literatüre geniş olgu serisiyle katkı sağlanması
8. Projenin çıktıları ile ülkemizde KHİ tanı, tedavi ve izlemi konusunda bir konsensüs oluşturulması için hazırlık yapılması

1. Aile onamı olması gereken hallerde çalışma için aile ve hasta onamının olmaması (Mutasyon analizi çalışılması gibi)
2. Kayıtlarda KHİ tanı kriterleri için yetersiz veriye sahip olanlar

Tip 1 diabetes mellitus (T1DM) sıklıkla çocukluk yaş grubunda görülen T-hücrelerinin aracılık ettiği pankreasın beta hücrelerinin süregelen otoimmün veya otoimmun dışı nedenlerle haraplanması sonucu gelişen insülopeni ve hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastalıktır.

Yapılan çalışmalar T1DM insidansının dünya genelinde artmakta olduğunu göstermekle birlikte belirgin olarak ülkelerarası insidans farklılığı mevcuttur. En yüksek insidans Fillandiya’da (yılda 64,3/100.000) ve İsviçre’de (yılda 43,9/100.000) görülür. Türkiye’de ulusal olarak çocuk ve adolesanlarda T1DM prevelansı veren tek çalışma olup bu çalışmada prevelans yılda 10,8/100.000’dir.

T1DM tüm vücudu etkileyen kronik bir hastalık olduğundan hastalığın yönetiminde multidispliner bir takımın bütünsel yaklaşımı gereklidir. Diyabet tedavisinde sağlık merkezlerinin uygulamaları arasında belirgin farklılık olabilmektedir. Uzun süreli takipte birçok parametrenin detaylı kaydı önem taşımaktadır. Multidisipliner tedavi yaklaşımı olan; yüksek kaliteli ve yaşa uygun diyabet bakım ve eğitimi verilen diyabet merkezi ağı oluşturulması amacıyla yurt dışında diyabet veri ağları (SWEET Group vb) mevcuttur. Çok sayıda diyabet merkezinin katılımı ile verilerin toplanması ve değerlendirilmesi sonucunda T1DM çocuk ve adolesanların tedavi ve yaşam kalitesinde düzelme sağlanabilmektedir. Ayrıca bu verilerin toplanması farklı tedavi deneyimlerinin karşılaştırılması ve bilimsel araştırma imkanı da sağlamaktadır.

Türkiye’de T1DM vakalarının tanı ve takipteki klinik özelliklerini içeren çok merkezli kohort çalışma yoktur. Bu çalışma ile Türkiye’deki T1DM hastalarının başvuru ve takibindeki antropometrik, klinik ve laboratuar özelliklerinin saptanması, merkezlerin tedavi deneyimlerinin karşılaştırılması, diğer ülkelerdeki T1DM hastalarının verileriyle karşılaştırılması ve olası farklılıklarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışma çok merkezli olarak yürütülecektir.

1. DKA ile başvuru ve/veya akut semptomatoloji
2. En az bir diyabet antikor pozitifliği (anti-insülin, anti-GAD, anti-adacık antikorlarından en az ikisi)

Başvuruda T1DM tanısı şüpheli olan olgular çalışmaya dahil edilmeyecek, izlemde tanı kesinleşince çalışmaya kabul edilecektir.

1. Otoantikor negatif hastalar
2. Otozomal dominant geçişli diyabet tipleri
3. 6 aylıktan daha küçük yaşta diyabet tanısı alan hastalar
4. Obez olmayan, asemptomatik hafif açlık hiperglisemisi olan hastalar (100–150 mg / dL)
5. Sağırlık, optik atrofi varlığı, sendromik hastalar
6. Diyabetojenik ilaç kullanım öyküsü

Bu çalışma; ülkemizdeki T1DM hastalarının tanıda ve izlemdeki verilerini ortaya koyacaktır. Tanımlanması hedeflenen veriler; diyabet tanı yaşı, diyabet tanısında gecikme olup olmadığı, diyabetik ketoasidoz (DKA) başvuru oranı, DKA komplikasyonları ve mortalitesi, izlemde hastaların metabolik kontrol düzeyi, merkezlerin tedavi tercihleri, tedavi tercihlerinin metabolik kontrole etkileri ve diyabet eğitiminin içeriğidir. Bu veriler ulusal olarak ilk defa toplanacak ve aynı hastaların yılda 2 kez sisteme giriş yapılarak verileri toplanmaya devam edilerek uzun süreli izlemleri yapılacaktır. Böylece tanıda ve izlemde T1DM’lilerin özellikleri ve olası problemler ortaya konulacaktır. Sonrasında olası problemlere yönelik (geciken tanılar, diyabet yönetiminde yaşanan güçlükler vb) çözümler üretilerek tüm ülkede T1DM çocuk ve adolesanların tedavi ve yaşam kalitesinde düzelme sağlanması bu çalışmadan elde edilecek en önemli fayda olacaktır.

Araştırma T1DM hastalarda yapılacak prospektif bir kohort çalışmadır. Çalışmaya 2018 yılında yeni tanı alan 18 yaş altı T1DM hastalar dahil edilecektir. T1DM tanısı; DKA ile başvuru ve/veya akut semptomatoloji yanı sıra en az iki diyabet antikor pozitifliği (anti-insülin, anti-GAD, anti-adacık antikorlarından en az ikisi) ve serum c-peptid düzeyinin düşüklüğü (<0.6 mmol/L) gibi tanı kriterleri göz önüne alınarak teyid edilmiş olacaktır.

Başvuruda T1DM tanısı şüpheli olan olgular çalışmaya dahil edilmeyecek, izlemde tanı kesinleşince çalışmaya kabul edilecektir.

Yeni tanı alan hastalara çalışma için hazırlanan “Yeni Hasta Kayıt Form”, izlemdeki hastalar için “Hasta Takip Formu” doldurulacaktır. Hasta takip formları her hasta için yılda iki kez doldurulacaktır. Hastaların takiplerinin güvenilirliği ve aynı hastanın mükerrer girişinin önlenmesi için kayıt formlarında TC kimlik numaraları girilecek ve aynı kimlik numarası ile ikinci kez yeni hasta kaydı yapılamayacaktır. Hastaların sık adres değiştirmeleri nedeniyle bu uygulamaya gereksinim duyulmuştur.

Çalışmaya ülkemizdeki tüm çocuk endokrinoloji merkezleri davet edilecektir. Ülkemizde her yıl yaklaşık 1500 çocuğa T1DM tanısı konulduğu tahmini ile çalışmaya en az 1000 yeni hasta kaydı alınması öngörülmektedir.

Çalışma için etik kurul onayı Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan alınmıştır. Etik kurul onayı ekte sunulmuştur. Çalışma bitiminde bu çok merkezli çalışmaya katılan merkezlerin etik kurula bildirileceği Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kuruluna bildirilmiştir.

Türkiye’deki çocuk endokrin merkezlerinde 2018 yılından itibaren yeni tanı alan ve takibe alınan 18 yaş altındaki tip 1 diyabetli çocuk ve adolesanlar çalışmaya alınacaktır. Çalışmaya yaklaşık 1000 hasta alınması öngörülmektedir.